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李磊研究组在可变剪接和减数分裂启动研究中取得重要进展
  发布日期:2017-02-08  |  来源:干细胞与生殖生物学国家重点实验室  |      

  可变剪接是一种重要的基因转录后调控方式,极大的增加高等真核生物和复杂器官中转录和翻译产物的多样性。高通量测序数据显示可变剪接可能参与了精子发生的各个阶段;此外,很多参与前体RNA剪接的反式作用因子在睾丸中呈现细胞或发育阶段特异性表达模式。目前,有关可变剪接在精子发生过程中的认识还非常有限。

  中国科学院动物研究所干细胞与生殖国家重点实验室李磊研究员领导的研究发现BCAS2作为可变剪接调节因子,参与精原干细胞中前体RNA的正确剪接和减数分裂正常启动。BCAS2 (breast carcinoma amplified sequence 2)是一个多功能蛋白,参与前体RNA的剪接和DNA损伤修复。该研究组前期发现BCAS2在受精卵中响应DNA损伤,并通过维持小鼠早期胚胎基因组稳定行使功能(Development. 2015 Nov 15; 142(22):3943-53)。

  本研究发现BCAS2在小鼠睾丸的精原干细胞中相对高表达;Vasa-Cre介导的精原干细胞特异性敲除Bcas2后,雄性小鼠具有正常的交配行为,但不能生育后代;进一步观察发现,在BCAS2缺失的睾丸中精原干细胞发育基本正常,但几乎观察不到减数第一次分裂的精母细胞和减数分裂的关键事件(重组和联会)。此外,在BCAS2缺失的睾丸中,245个基因的可变剪接发生异常,其中3个在精子发生中具有重要功能的基因(Dazl, Ehmt2和Hmga1)被成功验证。BCAS2在精原干细胞中的缺失会导致“减数分裂促进因子”DAZL不同转录本蛋白表达异常:全长形式的转录本显著性下调,缺失8号外显子的转录本表达量明显上升。本研究证明BCAS2参与小鼠精原干细胞中的可变剪接,并对减数分裂启动和雄性生育力维持至关重要。该研究首次揭示了可变剪接在精子发生过程中调控减数分裂启动这一重要事件,为哺乳动物减数分裂启动研究提供了新的思路,并为可变剪接生理功能研究提供了重要理论依据。

  该研究于 2017年1月27日以“BCAS2 is involved in alternative mRNA splicing in spermatogonia and the transition to meiosis”为题在线发表于 Nature Communications (doi: 10.1038/NCOMMS14182)。本文的第一作者为李磊课题组博士生刘文博,通讯作者是李磊研究员、北京农学院伊兆红副教授及同济大学高绍荣教授。本项目得到北京生命科学研究所王凤超博士、中科院动物所段恩奎和高飞研究员等的大力支持,同时得到了国家自然科学基金和北京市自然科学基金等项目的资助。

BCAS2参与了小鼠精子发生中的前体RNA的剪接。(a) RNA测序结果显示,在BCAS2敲除的睾丸中245个基因的可变剪接发生异常,包括6个在精子发生中具有重要功能的基因(Dazl, Hsf1, Ehmt2, Hmga1, Bcl2l11Cit)。通过半定量RT-PCR (b) and 实时定量 RT-PCR (c)对Dazl, Ehmt2Hmga1异常剪接进行验证。

 

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