肠道稳态维持是通过肠干细胞的增殖分化实现的。由于外界病原微生物感染，饮食等环境压力，肠道上皮细胞不断受损，肠干细胞通过自我更新、增殖和分化来维持肠道上皮的完整性。果蝇中肠系统是研究干细胞和组织稳态的重要模型。其稳态受到多种信号通路的综合调控，包括Notch、JAK/STAT、Wnt等。然而，这些信号通路的调控机制尚不十分清楚。

　　近年来，林鑫华研究组利用果蝇肠道系统为主要研究体系，并深入结合小鼠模型和体外培养的人类胚胎干细胞系统，对肠道稳态维持的分子机制开展了系统的研究工作。　　 

　　研究组前期工作发现，BMP分子Dpp在果蝇的吸收细胞中激活并对肠道稳态维持起着非常重要的作用。重要的是，Dpp信号来源于气管，并作用于肠道，从而揭示了器官间相互对话调节组织稳态的机制（Developmental Cell，2013）。研究组还发现Hh信号通路受到Debra的调节，并通过与JNK信号相互作用共同参与肠道稳态的维持（Stem Cell Reports，2014）。此外，研究组的工作揭示了细胞外基质成员Perlecan不仅能够保持干细胞和基底层之间的粘连，还有助于建立干细胞微环境，从而维持干细胞的活性（Stem Cell Reports，2014）。同时，研究组鉴定了不育系20样激酶和3氧基磺酸转移酶在果蝇肠道稳态中的作用（JGG， 2014；Cellular signaling，2014）。近期，林鑫华课题组通过与美国国立卫生研究院（NIH）的Steven Hou实验室合作，采用Gal4/RNAi遗传筛选，鉴定出多种影响中肠干细胞增殖和分化的基因，构建了影响干细胞活性的调控网络（Cell Reports，2015）。　　 

　　为深入研究JAK/STAT信号调控果蝇肠道稳态的分子机理，最近，林鑫华研究组通过ChIP-Seq筛选出一系列参与JAK/STAT信号的潜在靶基因，发现并鉴定了靶基因Windpipe（Wdp）在果蝇中肠稳态中的生物学功能。我们发现Wdp缺失突变体的中肠稳态遭到严重破坏，肠干细胞的增殖活性显著增强，前体细胞的数量明显增加。进一步研究表明，Wdp是通过调控JAK/STAT信号通路参与果蝇中肠稳态维持。更为重要的是，Wdp是通过促进JAK/STAT受体Domeless（Dome）的内吞和溶酶体降解，从而影响JAK/STAT信号的活性。因此，Wdp通过负反馈的方式调节JAK/STAT信号的强度，阻止JAK/STAT信号的持续性激活，以确保组织损伤后的ISC增殖活性恢复到静息状态。该项工作不仅对研究信号转导和组织稳态的维持提出了新的思路，而且对人体JAK/STAT信号相关疾病的诊断疗法有着重要的借鉴意义。　　 

　　该工作于2015年4月29日发表在Plos Genetics杂志上，林鑫华研究组博士生任文燕、博士后张岩为第一作者；该项研究得到了科技部、国家自然科学基金委和中国科学院干细胞先导项目的资助（文章链接）。