周光飚研究组发现首个靶向Skp1的抗癌中药小分子化合物

  泛素化修饰是细胞常用的标签,被贴上该标签的蛋白质将在蛋白酶体降解,而蛋白质修饰、降解的异常往往会导致肿瘤等疾病的发生。许多在细胞分化、增殖、凋亡、迁移、代谢等重要生理活动中发挥关键作用的蛋白质是由SCF复合物调控其泛素化修饰与降解的。SCF复合物由Skp1、Cullin 1及含有F-盒结构的泛素E3连接酶组成,Cullin 1、E3连接酶在多种肿瘤中发生异常,并已成为肿瘤治疗的靶标。但是,作为连接Cullin 1和E3连接酶接头蛋白的Skp1在肿瘤中是否发生异常、是否参与肿瘤的发生及能否成为肿瘤治疗的药物靶标,一直未见报道。  

  为了解Skp1在肺癌发生发展中的作用,动物研究所周光飚研究组的科研人员对肺癌病人标本进行了分析,发现Skp1在肺癌组织中的表达水平显著高于癌旁正常组织,高表达率为36/64(56.3%)。临床预后分析的结果显示,Skp1表达越高,肺癌病人生存时间越短。通过微小干扰RNA降低Skp1的表达,可以显著抑制肺癌细胞的生长、增殖及克隆形成能力,并抑制细胞周期,提示Skp1可作为肺癌治疗的靶标。他们利用基于Skp1蛋白质结构的计算机模拟高通量筛选方法,从21008个化合物中筛选可以和Skp1结合从而抑制其功能、有较好成药性的先导化合物,发现包括吴茱萸碱、鹅掌楸碱、6-氧-当归酰多梗白菜菊素(6-O-angeloylplenolin, 6-OAP)在内的28个Skp1抑制剂,以中药鹅不食草的有效成分6-OAP的活性较为理想。6-OAP可以和Skp1蛋白的两个口袋结合,破坏SCF复合物的完整性,使NIPA、Skp2、β-TRCP等癌性E3连接酶从Skp1的结合口袋中解离,失去Skp1的稳定作用而被降解清除,导致Cyclin B1、P27、E-cadherin等底物蛋白质在细胞内堆积,抑制癌细胞的细胞周期,使其停滞在有丝分裂期(见图)。在两种小鼠肺癌模型,6-OAP显著抑制肿瘤细胞在肺部的生长,延长肺癌小鼠的生存期,而未见明显的毒副作用。这些结果说明,Skp1在肺癌发病过程中具有重要作用,6-OAP等Skp1抑制剂具有潜在的临床应用价值。

  这一研究成果日前发表在Oncotarget杂志上(论文链接),刘永强等是论文的并列第一作者,周光飚、刘劲松(中科院广州生物医药与健康研究院)、程永现(昆明植物研究所)是论文的通讯作者。项目得到国家自然科学基金杰出青年基金、面上项目、科技部973等项目的资助。

6-OAP通过结合Skp1(A)、引起NIPA、Skp2、β-TRCP降解,进而抑制癌细胞有丝分裂(B)

 

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