技术背景

　　结直肠癌是常见的消化道肿瘤，是全球第二大致死性癌症。目前结直肠癌可采取手术、化疗和靶向药物等多种治疗手段。靶向药物因其靶点明确、特异性高和副作用可控等优势，对于治疗肿瘤有显著疗效，被医学界誉为最有希望“攻克”癌症的药物，并已经成为抗肿瘤新药研发的主流。靶向药物包括小分子靶向药物和大分子单克隆抗体类药物，其中针对肿瘤细胞表面抗原而进行的单克隆抗体治疗因副作用可控的优势，是未来相当长时间内医药研发的最重要方向。

　　美国市场上治疗结直肠癌的靶向药物中，抗血管内皮生长因子（VEGF）、抗表皮生长因子受体（EGFR）的大分子单克隆抗体靶向药物占据市场核心地位。国内批准上市的结直肠癌抗体靶向药物以靶向EGFR的西妥昔（Cetuximab）和靶向VEGF的贝伐珠单抗（Bevacizumab）为主导。目前，国内外针对EGFR和VEGF的靶向药物研发竞争十分激烈，呈现出饱和趋势，因此寻找新的肿瘤治疗靶点，开发新的大分子抗体靶向药物将具有更好的发展前景。

技术简介

　　研究团队长期致力于肿瘤研究，通过基因组学和生物信息学分析，发现了新的结直肠肿瘤干细胞表面标志分子—细胞型朊蛋白（Cellular Prion Protein, PrPc）。肿瘤组织中PrPc的表达水平高的病人预后较差，发生转移的概率更高。PrPc增加肿瘤细胞的成瘤能力，促进侵袭和转移，在肿瘤细胞中敲低PrPc能显著抑制小鼠体内结直肠肿瘤向肝脏的转移，因此认为PrPc对癌细胞转移能力起到关键作用，是抑制结直肠肿瘤转移的关键靶点。

　　实验室制备了一批针对PrPc的杂交瘤细胞，筛选得到具有生物学活性的单克隆抗体，在体外可有效抑制肿瘤细胞迁移。根据不同癌细胞PrPc抗原表达水平的不同，对细胞迁移的抑制率达到33.8%-73.2%。将此单克隆抗体腹腔注射到荷瘤小鼠体内（10mg/kg，每周一次），能显著抑制肿瘤的生长（抑制率41%-60%）和肝转移灶的形成（抑制率82.5%）。PrPc单克隆抗体对肿瘤肝转移的抑制作用，以及对肿瘤类器官形成的抑制作用均明显优于市场上抗体靶向药物。PrPc单克隆抗体半衰期长，且不影响小鼠体重，和肝脏、脾脏、胰腺、外周血免疫细胞比例，具有良好的生物安全性。表明PrPc可作为治疗结直肠肿瘤生长和转移的靶点，并且该PrPc单克隆抗体有能力应用于临床治疗结直肠癌。

应用范围

　　本专利技术的PrPc单克隆抗体灵敏度和特异性高，不仅与重组的细胞型朊蛋白抗原具有极强的特异性和敏感性，而且与结直肠肿瘤组织和细胞中的细胞型朊蛋白有极强的特异性和敏感性。该PrPc单克隆抗体能够高靶向性降低转录因子Twist1的表达水平，从而抑制直肠癌细胞的侵袭和转移，并诱导巨噬细胞及NK细胞靶向直肠癌肿瘤细胞，通过ADPC及ADCC效应抑制肿瘤细胞的增殖，亦适合应用于各类抗结直肠癌药物。